非小细胞肺癌，靶向治疗最新进展汇总

2020ASCO系列

非小细胞肺癌，靶向治疗最新进展汇总

肺癌丨精准医疗，MET阳性靶向治疗最新进展汇总

非小细胞肺癌，免疫治疗最新进展汇总

EGFR篇概要

早期辅助治疗

1. ADJUVANT研究：吉非替尼VS化疗，OS无差异

2. ADAURA研究：奥希替尼组DFS显著延长

3. I期辅助化疗（非靶向治疗）：有高危因素OS获益

晚期靶向治疗

三代EGFR-TKI

4. APOLLO研究（2020AACR）：阿美替尼媲美奥希替尼

5. Nazartinib（EGF816）：一线治疗PFS高达18m

6. Lazertinib：治疗T790M突变脑转移ORR 54.5%

7. 艾氟替尼（Alflutinib）：治疗T790M突变，ORR达74.10%

靶向联合抗血管

8. NEJ026研究：贝伐珠单抗+厄洛替尼OS为50.7个月

9. RELAY+ 研究：雷莫芦单抗+吉非替尼延长PFS

10. ALTER-L004研究：合并其他突变，克唑替尼+安罗替尼ORR高达72%

寡转移

11. SINDAS研究：靶向药+局部放疗延长OS

脑转移

12. OCEAN研究：奥希替尼治疗未经放疗的脑转移患者，ORR达70%

13. 奥希替尼160mg治疗CNS进展：脑膜转移优于脑实质转移

20外显子插入突变

14. CHRYSALIS研究：JNJ-372 ORR达36%

15. 奥希替尼160mg，中位PFS达9.6个月

早期辅助治疗

ADJUVANT研究

ADJUVANT研究（CTONG1104）：是一项对比吉非替尼和长春瑞滨联合顺铂（VP）辅助治疗EGFR突变阳性Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）NSCLC的有效性和安全性的大型Ⅲ期临床试验。

主要研究终点DFS分别为28.7月：18.0月，差异有统计学意义，疾病复发和死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.005），吉非替尼可显著延长患者DFS达10.7个月。此次ASCO公布了该研究的OS数据，两组的OS分别为75.5：62.8月，HR0.92，P=0.7674。OS有获益趋势但无统计学差异。为EGFR突变早期肺癌患者提供了生存不输化疗的更优选择。

ADAURA研究

ADAURA研究：是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者，在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后，随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。IB期患者占所有患者31%，II-IIIA期患者占69%。主要终点为DFS，次要终点为OS。

DFS

所有人群的DFS

结果显示：在Ⅱ和ⅢA期患者人群中，奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%，而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。在所有人群中（IB、Ⅱ、ⅢA），奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为，97%、89%、79%，而安慰剂组则为，69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。

综上，相对于ADJUVANT研究的单纯辅助靶向治疗，ADAURA研究中辅助化疗+靶向维持的策略可能更为合理。奥希替尼组3年DFS率达到了惊人的79%，远超吉非替尼组中位DFS 28.7个月，期待奥希替尼组的 DFS获益最终可转化为OS获益。

I期辅助化疗（非靶向治疗）

I期辅助化疗：探讨I期NSCLC合并危险因素如脉管瘤栓或脏层胸膜侵犯的患者接受术后辅助化疗的必要性。此项回顾性分析数据来自National cancerdatabase，该研究将肿瘤直径≥2cm伴有脉管瘤栓和/或脏层胸膜侵犯列为高危因素。最终有34556名I期NSCLC术后患者（均为切缘阴性）纳入分析，1114名接受术后辅助化疗。对于I期合并有高危因素的患者接受术后辅助治疗的5年生存率显著（n = 1032，5 年OS, 74.7%；95% CI,70.9%-78.0%）高于未接受辅助化疗的患者（n = 1891, 5年 OS,66.9%; CI,63.9%-69.6%; p = 0.0002）。而对于没有合并高危因素的患者，接受术后辅助化疗并不能使生存获益（5年OS率接受辅助化疗组75.8% VS未接受辅助化疗77.1%）。（摘要号9022）

晚期靶向治疗

三代EGFR-TKI

肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗APOLLO研究（AACR2020）

2020年4月27日，陆舜教授在AACR线上会议中公布了阿美替尼II期研究（APOLLO）更新数据。实验结果显示：随着随访时间达到11.8个月，总体人群ORR达68.9%，DCR为93.4%，中位DoR为12.4个月，中位PFS达12.3个月，超过了1年。

Nazartinib（EGF816）

目前正在进行一项单臂II期研究旨在探索其一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性，这是继FLAURA研究之后第二个三代EGFR-TKI用于一线治疗的临床研究，从目前结果看Nazertinib展现出相当不错的疗效。主要研究终点独立评审ORR。

目前有45名患者入组、主要为亚裔，基线脑转移18人，Nazartinib 剂量为150 mg每天一次口服，中位随访时间25m，独立评审评估ORR=69%，基线无脑转移患者ORR=70%，基线有脑转移患者ORR=69%，独立评审评估PFS=18m，基线无脑转移患者mPFS未达到，基线有脑转移患者mPFS=17m，总体人群33个月生存率56%。常见不良反应与其他EGFR-TKI相似，常见的3级以上不良反应：斑丘疹（11%），脂肪酶升高（13.3%）。（摘要号9574）

Lazertinib

Lazertinib是一种在研的第三代EGFR靶向药，已进行I/II期临床研究，ASCO虚拟大会报道了临床研究中具有无症状脑转移患者的Lazertinib疗效。

研究纳入了181例EGFR靶向治疗耐药，且具有无症状脑转移患者，86%为T790M突变。结果颅内疾病控制率90.6%，颅内无进展生存期未达到。22例有可测量脑转移病灶的患者，颅内客观缓解率54.5%，疾病控制率90.9%。181例患者中只有13 例 (7.2%)以脑转移（原来脑转病灶增大或新发脑转）为疾病进展的首个部位。（摘要号9571）

艾氟替尼（Alflutinib）

艾氟替尼为国产第三代EGFR-TKI。这项IIb期研究由石远凯教授牵头，纳入了经一代/二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者，使用艾氟替尼治疗。共分析了220例患者。

结果显示，ORR达到74.1%，DCR为93.6%；中位PFS为9.6个月。在纳入的患者中，其中87例具有可测量或不可测量的颅内转移，29例患者至少有一个颅内可测量病灶。这29例患者的颅内ORR达到65.5%，颅内DCR为100%，颅内中位PFS为11个月。艾氟替尼展现了不错的入脑能力。（摘要号9602）

靶向联合抗血管

肺癌丨精准医疗，抗血管生成治疗利器NEJ026研究

NEJ026研究，一线使用贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T，112例）或单药厄洛替尼（114例）治疗晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者。ASCO2018公布了PFS，分别是16.9 VS 13.3个月（HR=0.605），本次公布了OS。结果显示，两组的中位OS分别是50.7 VS 46.2个月（HR：1.00；95%CI，0.68至1.48），虽然A+T组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异。另外，进展后两组分别有25.9%（联合组）及23.2%（单药组）在二线接受奥希替尼治疗，中位PFS2分别为28.6 VS 24.3个月。

综上，EGFR-TKI+抗血管生成药虽然可延长PFS，但却未能转化成长期生存获益，该研究中两组二线奥希替尼治疗比例相似，因此后线治疗差异似乎并不能解释该研究OS结果。未来应进一步探索A+T治疗的真正获益人群（L858R？脑转移？）、相关耐药机制及进展后的治疗策略。

RELAY+研究

RELAY研究为雷莫芦单抗+厄洛替尼或单药厄洛替尼一线治疗晚期EGFR阳性NSCLC患者的疗效和安全性。早期研究显示联合组可显著延长PFS，分别是19.4 VS 12.4个月（HR：0.59）；本次报道的RELAY+研究探索吉非替尼+雷莫芦单抗一线治疗东亚EGFR突变人群的疗效。共纳入了82例患者，1年的PFS率为65%，19del和L858R分别为67.2%和63.4%。ORR为70.7%，DCR为98.8%，中位DOR未达到。9例进展的患者中，有7例检测出T790M突变。

ALTER-L004研究

这是一项来自中国的单臂临床研究，该研究旨在探讨埃克替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的有效性和安全性。主要研究终点是PFS，目前共有35名患者入组接受埃克替尼联合安罗替尼的治疗，在中位随访6.01月后，共有30名患者可评估疗效，ORR=59% (0 CR, 19PR)，DCR=88%(0CR, 19 PR, 9 SD)。19缺失突变患者ORR=67%，21L858R突变患者ORR=53%。

对于伴有其他原癌基因(PIK3CA or AKT1)或抑癌基因突变 (TP53, RB1, and PTEN) 患者ORR达72%，提示该联合治疗模式可能对共突变疗效更好，未来期待该研究生存数据的更新。所有等级不良反应发生率97%，无5级不良反应事件发生，≥3级不良反应高血压(17%)、高脂血症(12%)、腹泻(3%)、手足综合征(3%)、无力(3%)、高尿酸血症(3%)。

寡转移

SINDAS研究

SINDAS研究是我国开展的一项比较靶向药+局部放疗和单独靶向药一线治疗EGFR突变寡转移非小细胞肺癌的疗效和安全性的III期临床研究。研究纳入133例患者，随机分为靶向组（65例）和靶向+放疗组（68例），靶向+放疗组对所有病灶进行立体定向放疗。

结果显示，随访时间19.6个月，靶向药+局部放疗和单独靶向药的中位PFS为20.2 VS 12.5个月，中位OS为25.5 VS 17.4个月（HR=0.6824，P＜0.001），差异显著。PS：该研究中两组总生存均偏短，可能与两组患者接受后线治疗偏少有关。

两组之间的不良反应相似，没有5级或因治疗而死亡。有或没有放疗的3/4级不良反应，包括肺炎（7.3% VS 2.9%；P > 0.05）和食管炎（4.4% VS 3.0%；P > 0.05）。（摘要号：9508）

脑转移

OCEAN研究

旨在探索奥希替尼针对既往无脑部放疗EGFR突变脑转移NSCLC的疗效。该研究分为2个队列，队列A为既往EGFR-TKI治疗进展T790M阳性，队列B为初治患者。本次ASCO报道是队列A的结果，有40名患者入组，入组患者中77.5%为多发脑转移，20%有症状的脑转移，按RECIST标准评价颅内ORR=70%，PFS=7.1m，间质性肺炎发生率10%。（摘要号9597）

奥希替尼160mg

奥希替尼160mg治疗中枢神经系统进展的EGFR突变NSCLC真实世界研究。该研究分为三组。队列A（24人）：先前奥希替尼80mg进展后加量至160mg，不联合放疗or化疗。队列B（34人）：先前80mg奥希替尼进展后加量至160mg，同时联合化放疗。队列C（11人）：先前其他TKI治疗CNS进展，无剂量递增，直接奥希替尼160mg，不联合放化疗。主要观察终点CNS病灶控制时间。队列A的CNS病灶控制时间3.8m，其中脑膜转移病灶控制时间长于脑实质转移（5.8m vs 2m），队列B的CNS病灶控制时间5.1m，队列C的CNS病灶控制时间4.2m。（摘要号9586）

综上，这项真实世界研究为未来的临床实践带来了治疗新思路：对于单纯脑膜转移患者奥希替尼80→160mg剂量递增即可获得不错的CNS控制，而对于脑实质转移的患者，应考虑在奥希替尼80→160mg剂量递增基础上联合脑局部放疗。

20外显子插入突变

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-20外显子CHRYSALIS研究

Amivantamab（JNJ-372）为EGFR/MET双靶单抗隆抗体，目前获得FDA授予突破性疗法治疗20ins的药物。本次会议公布研究更新数据，这些患者均接受了II期临床研究推荐剂量，即1050 mg，如果患者体重≥80kg，剂量为1400 mg。

共有39例EGFR 20ins患者可评估疗效，其中有29例患者接受过铂类化疗，既往中位治疗线数为1。总ORR为36%，接受过化疗患者的ORR为41%。总人群的临床获益率（CR/PR/SD≥11周）为67%。中位PFS为8.3个月，用过铂类化疗患者的PFS为8.6个月。

在50例接受推荐剂量Amivantamab治疗的exon20ins患者中，最常见的不良反应是皮疹（72%），输液相关反应（60%）和甲沟炎（34%）。其他与EGFR相关的不良反应包括口腔炎（16%），瘙痒（14%）和腹泻（6%）。36%的患者报告≥3级不良事件；6％与治疗有关，1例为3级腹泻，没有≥3级皮疹发生。

JNJ-372

奥希替尼160mg

奥希替尼160mg

II期临床研究纳入20例EGFR exon20ins患者接受160mg奥希替尼治疗，结果客观缓解率24%，1例完全缓解，4例部分缓解。中位无进展生存期9.6个月。

出现在> 1例患者的等级> 3与治疗相关不良反应（TRAE）包括：贫血（n = 2），疲劳（n = 2），QT间隔延长（n = 2）。1例患者出现4级呼吸衰竭，没有5级TRAE。1例患者因3级贫血而中止研究治疗。

ALK篇概要

1. ALEX研究更新数据：阿来替尼5年OS率达到62.5%，创一线新纪录

2. J-ALTA 研究：布加替尼治疗阿来替尼耐药，PFS达7.3个月

3. Lorlatinib（劳拉替尼）治疗脑部进展，颅内DCR达95%

ALEX研究更新

为阿来替尼 vs 克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期研究。这次ASCO大会公布了该研究的5年OS结果。结果显示，阿来替尼组的中位OS明显优于克唑替尼组，为未达到 vs 57.4个月（P=0.0376）。用阿来替尼一线治疗的患者中，共有62.5%活过了5年，而克唑替尼5年OS率为45.5%，降低了33%的死亡风险（HR 0.67）。对于基线有脑转移患者，阿来替尼组降低42%的死亡风险，对于基线无脑转移患者，阿来替尼降低24%的死亡风险。阿来替尼组仍有35%患者在接受阿来替尼治疗，克唑替尼组9%患者仍在接受克唑替尼治疗。后线治疗方面，阿来替尼组中32.3%患者至少接受≥1种的后线治疗（劳拉替尼为最常见的后线治疗方式，7.2%），克唑替尼组中45.7%患者至少接受≥1种的后线治疗（色瑞替尼为最常见的后线治疗，15.2%）。

ALEX研究

J-ALTA研究

J-ALTA 研究

Brigatinib（布加替尼）是第二代ALK-TKI，J-ALTA II期研究评估了该药治疗ALK-TKI进展ALK+日本晚期NSCLC患者的疗效。有三个队列，其中一个队列为既往未接受ALK抑制剂，另两个队列为ALK抑制剂耐药队列（一组患者既往接受阿来替尼±克唑替尼，另一组患者为既往接受两种ALK抑制剂±化疗），本次ASCO报道既往含阿来替尼方案进展的患者接受布加替尼的疗效和安全性。最终有47名纳入疗效分析，ORR=30%，PFS=7.3m，布加替尼不良反应与既往报道相似，另外布加替尼对ALK激酶域继发耐药突变L1196M、I1171N、G1202R、V1180L均有一定活性。

Lorlatinib（劳拉替尼）

这项II期研究评估了第三代ALK-TKI劳拉替尼用于经ALK-TKI治疗后只出现颅内进展的晚期NSCLC患者。共纳入了22例患者。结果显示，最佳颅内ORR为59%，颅内DCR达到了95%；1年的颅内PFS率为81%。从初步数据来看，劳拉替尼治疗脑转移的疗效令人满意。（摘要号：9595）

HER2篇概要

DESTINY-Lung01研究：T-DXd（DS-8201）治疗HER2突变非小细胞肺癌客观缓解率61.9%

DESTINY-Lung01研究

T-DXd（DS-8201）是一种靶向HER2的抗体耦联药物，目前已经在国外上市，适应症为HER2阳性乳腺癌。II期临床研究纳入42例HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，这些患者多数（90.5%）接受过含铂化疗，54.8%的患者接受过抗PD-1或–PD-L1治疗，45.2％的患者有脑转移，可以说没太多治疗方法。

然而这些难治的HER2突变患者接受T-DXd治疗的客观缓解率高达61.9%，中位无进展生存期14个月，疗效好而持久。

T-DXd的疗效虽好，但不良反应需要注意，52.4%的患者出现治疗相关的≥3级不良反应，其中包括中性粒细胞减少（26.2%）和贫血（16.7%）。5 例(11.9%)患者出现药物相关的间质性肺病，全部为2级。治疗相关不良反应导致25例（59.5%）患者暂停用药，16例（38.1%）患者需要减量用药，10 例（23.8%）患者终止治疗。

RET篇概要

1. ARROW研究：Pralsetinib (BLU-667) ORR 65%

2. LIBRETTO-001研究：Selpercatinib（LOXO-292）脑转ORR 93%

 ARROW研究

Pralsetinib (BLU-667)是在研的RET融合靶向药， ARROW研究中116例RET融合晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率为65%，疾病控制率95%，不论RET融合伴侣基因，先前是否接受过治疗、是否有脑转移，患者的客观缓解率差异不大。有7例（6%）的完全缓解，其中先前接受过铂类化疗的患者有4例（5%），未接受过治疗的患者中有3例（12%）。中位起效时间1.8个月，中位持续缓解时间尚未达到。

在安全性评估人群（354例）中，大多数与治疗相关的不良反应（TRAE）均为1-2级，包括天冬氨酸转氨酶升高（31％），贫血（22％），丙氨酸转氨酶升高（21％），便秘（21％）和高血压（20％）。安全性评估人群（所有肿瘤类型）中有4％的患者因TRAE停药。

LIBRETTO-001研究

Selpercatinib（LOXO-292）是首个获批的RET融合靶向药，LIBRETTO-001研究的脑转移非小细胞肺癌亚组（14例可评估疗效）数据显示，Selpercatinib治疗先前接受过治疗的脑转移RET融合非小细胞肺癌的颅内客观缓解率达93%，包括2例(14%)完全缓解，11例(79%)部分缓解，颅内中位持续缓解时间达10.1个月，这提示Selpercatinib对脑转移有很强的控制力。

Selpercatinib（LOXO-292）治疗RET融合疗效显著

LIBRETTO-001研究中后线（中位接受过3线治疗）治疗队列105例患者，客观缓解率70%，融合伴侣基因以及先前接受治疗的线数和治疗类型不影响疗效，中位持续缓解时间20.3个月。

同一个研究，初治队列39例患者，客观缓解率90%，中位持续缓解时间未达到。

最常见（≥15%的患者）的与治疗相关的不良反应（TRAE）是口干（33.3%），AST升高（24.5%），ALT（23.8%），高血压（23.2%），腹泻（19.7%）和疲劳（16.8%）。只有2%（702例中的14例）患者优于TRAE停用Selpercatinib。

NTRK篇概要

1. 恩曲替尼（Entrectinib）治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率63.5%

2. 拉罗替尼（Larotrectinib）治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率71%

恩曲替尼（Entrectinib）

汇总分析3项恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤1/2期临床研究数据，纳入74例患者，其中13例非小细胞肺癌。

结果客观缓解为63.5%，中位持续缓解时间12.9个月，中位无进展生存期11.2个月，中位总生存期23.9个月。

基线无脑转移患者，客观缓解率65.5%，中位持续缓解时间12.9个月。

基线脑转移患者，客观缓解率57.9%，中位持续缓解时间6个月。

安全性与先前报道的一致。最常见的≥3级治疗相关不良反应是体重增加（8，7.1%），贫血（8，7.1%）和疲劳（7，6.2%）。

拉罗替尼（Larotrectinib）

汇总分析3项拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤临床研究数据，纳入116例患者，其中肺癌占12%，NTRK融合涉及NTRK1（43%），NTRK2（3%）和NTRK3（54%）。78%患者先前接受过全身性治疗。

结果，客观缓解率为71％（95％CI 62-79）：10%完全缓解，60%部分缓解（2%待确认），16%稳定疾病，9%疾病进展，3%未确定。在有脑转移的患者中，客观缓解率为71%（95%CI 42-92；14例患者中的10例，全部为部分缓解）。

中位持续缓解时间35.2个月，中位无进展生存期25.8个月，中位总生存期未达到。

12%的患者减少了剂量。一例患者（1%）因与拉罗替尼相关的不良反应而终止治疗。不良反应大多为1-2级。

其他靶点概要

TAK-288治疗NFE2L2和KEAP1突变的晚期肺鳞癌显希望

NFE2L2和KEAP1突变

TAK228是TORC1/2抑制剂，临床前研究显示TAK228可抑制NFE2L2和KEAP1突变肺鳞癌细胞增殖，NFE2L2和KEAP1突变比例在肺鳞癌中分别约为15%。

II期临床研究纳入21例晚期非小细胞肺癌患者，其中10例 NFE2L2突变鳞癌，6 例KEAP1突变鳞癌，5例KRAS+NFE2L2 /KEAP1突变腺癌。入组患者中位先前治疗线数为2，全部为吸烟者，1年中位吸烟39包。TAK-288剂量为3mg每天口服一次。

结果，NFE2L2突变鳞癌患者的客观缓解率为20%，疾病控制率100%，中位无进展生存期8.9个月。KEAP1突变鳞癌患者的客观缓解率为17%，疾病控制率67%，无进展生存期范围为1.8-8.6个月。KRAS +NFE2L2/KEAP1突变腺癌患者，客观缓解率0，疾病控制率0。

最常见的不良反应包括高血糖（72%），疲劳（32%），腹泻（32%），食欲下降（32%）。

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